非典型神经纤维瘤（aNF）是周围神经鞘瘤（PNSTs）的一种，组织学上以细胞学异型性、细胞增多、神经纤维瘤结构消失和/或有丝分裂活性增加为特征。除NF1纯合性缺失外，非典型神经纤维瘤通常还存在CDKN2A/B杂合性缺失。在磁共振成像（MRI）上配资炒股股票，非典型神经纤维瘤常表现为明显的结节状病变，生长速度快于丛状神经纤维瘤，且在氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描上摄取增加。至少部分非典型神经纤维瘤被认为转化为高度侵袭性恶性周围神经鞘瘤的风险更高。研究人员观察到，部分周围神经鞘瘤在组织学、临床和基因组标准之间存在差异，即无组织学异常表现的周围神经鞘瘤可能具有提示非典型神经纤维瘤的临床和影像学特征以及CDKN2A/B缺失。本病例系列强调了这种差异，并建议将CDKN2A/B缺失与临床和影像学表现一起纳入非典型神经纤维瘤的定义，以确定恶性转化的可能性，并选择合适的临床管理方案。
▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》
背 景
展开剩余92%1型神经纤维瘤病（NF1）是一种遗传性疾病，以周围神经鞘瘤（PNSTs）的发生为特征。周围神经鞘瘤（PNSTs）具有恶性潜能谱系。一端是组织学良性的神经纤维瘤，包括累及多支分支神经束的丛状神经纤维瘤（pNF）。另一端是恶性周围神经鞘瘤（MPNSTs），为高度侵袭性肉瘤，预后不良，是NF1患者的主要死亡原因。许多MPNSTs由已存在的pNF发展而来，并通过一种称为非典型神经纤维瘤（aNF）的中间性癌前病变转化。
aNF的组织学定义
定义非典型神经纤维瘤（aNFs）的组织学特征包括细胞学异型性、细胞增多、神经纤维瘤结构消失和有丝分裂活性增加。2017 年关于非典型神经纤维瘤（aNFs）组织学定义的共识综述将仅表现为细胞增多的神经纤维瘤定义为细胞性神经纤维瘤，将仅表现为细胞学异型性的神经纤维瘤定义为异型性神经纤维瘤或“陈旧性神经纤维瘤”。对于细胞性神经纤维瘤和异型性神经纤维瘤，其进展为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的风险尚不清楚，但被认为较低。相反，“具有不确定生物学潜能的非典型神经纤维瘤性肿瘤”（ANNUBP）表现为细胞学异型性伴细胞增多、有丝分裂活性增加和/或不同程度的神经纤维瘤结构消失，尚未达到恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的诊断标准，但被认为具有更高的恶性转化风险（图1A-D）。这些肿瘤组织病理学诊断的一个重要潜在挑战是，肿瘤内通常存在显著的异质性，这可能导致穿刺活检时出现取样误差。因此，在本病例系列中，我们仅纳入了完全切除的肿瘤，从而能够更全面地对其进行特征描述。
▲图1 2017年Miettinen共识中定义的NF1各种组织病理学类型周围神经鞘瘤的示例以及每个临床病例的代表性HE切片
aNF的临床和影像学特征
疼痛是非典型神经纤维瘤（aNF）最常见的临床症状。此外，如果肿瘤可触及，其质地可能比其他神经纤维瘤更坚硬。在磁共振成像（MRI）上，非典型神经纤维瘤（aNF）常表现为明显的结节状病变（DNL），其最长径 ≥3 cm，边界清晰，且缺乏丛状神经纤维瘤（pNF）典型的中央点征。明显的结节状病变（DNL）的生长速度往往快于丛状神经纤维瘤（pNF）。与在生命早期出现的丛状神经纤维瘤（pNF）不同，明显的结节状病变（DNL）通常在幼儿期后出现，且可在任何年龄发生和生长。一项针对 76 例1型神经纤维瘤病（NF1）患者中经组织学证实的非典型神经纤维瘤（aNF）的回顾性研究描述，大多数此类病变的影像学表现为明显的结节状病变（DNL），并证实非典型神经纤维瘤（aNF）转化为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的潜能更高。尽管“明显的结节状病变（DNL）”和“非典型神经纤维瘤（aNF）”这两个术语有时可互换使用，但目前尚不清楚影像学上表现为明显的结节状病变（DNL）的周围神经鞘瘤（PNSTs）中，有多大比例符合非典型神经纤维瘤（aNF）的组织病理学定义，也不清楚在MRI上表现为典型丛状神经纤维瘤（pNF）的肿瘤中，非典型组织学特征的常见程度。
在氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）上，丛状神经纤维瘤（pNF）几乎无示踪剂摄取或摄取极少，而明显的结节状病变（DNL）往往摄取增加。已有研究提出使用不同的标准摄取值（SUV）作为临界值来区分良性、非典型和恶性周围神经鞘瘤（PNSTs），但由于这些类别之间存在显著重叠，诊断准确性并不理想。
周围神经鞘瘤（PNSTs）恶性转化的另一个潜在影像学生物标志物是扩散加权磁共振成像（DWI）。它可定量测量组织微观结构中水分子布朗运动的差异，并以表观扩散系数（ADC）表示。ADC值较低（<1.0×10⁻³ mm²/s）的细胞密集区提示可能为潜在可疑肿瘤。在一项研究中，扩散加权磁共振成像（DWI）区分恶性周围神经鞘瘤（MPNST）与良性周围神经鞘瘤（PNST）的敏感性和特异性分别为 94% 和 100%，与氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）相当甚至更优。
aNF的基因特征
基因测序和拷贝数分析表明，丛状神经纤维瘤（pNF）具有较低的体细胞突变率、稳定的染色体结构和完整的CDKN2A/B。相反，非典型神经纤维瘤（aNF）常表现为抑癌基因CDKN2A/B的杂合性或纯合性缺失，这可能是丛状神经纤维瘤（pNF）向恶性周围神经鞘瘤（MPNST）转变的驱动因素。CDKN2A纯合性缺失在多种癌症中已有描述，而在1型神经纤维瘤病（NF1）中，大量临床前数据表明这种缺失可能是一种恶性驱动因素。例如，在两种小鼠模型中，除NF1纯合性缺失外，CDKN2A基因座的失活会导致非典型神经纤维瘤（ANF）和恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的发生。Carrio等人 2018 年的一项分析对 8 例1型神经纤维瘤病（NF1）患者的周围神经鞘瘤（PNSTs）的组织病理学和基因组学进行了研究，该分析假设CDKN2A/B单等位基因缺失可能启动非典型神经纤维瘤（ANF）的发生，而双等位基因失活可能是形成具有不确定生物学潜能的非典型神经纤维瘤性肿瘤（ANNUBP）所必需的。
识别与恶性转化有关的aNF的挑战
确定哪些1型神经纤维瘤病（NF1）相关的周围神经鞘瘤（PNSTs）具有更高的恶性转化风险具有挑战性。研究人员发现，一些具有与癌前非典型神经纤维瘤（aNF）更一致的临床和影像学特征（快速生长、MRI上的明显结节状病变[DNL]、FDG-PET摄取增加）的周围神经鞘瘤（PNSTs），其组织学表现为良性，符合丛状神经纤维瘤（pNF）或异型性神经纤维瘤，而非具有不确定生物学潜能的非典型神经纤维瘤性肿瘤（ANNUBP）。然而，基因组分析在这些病例中发现了CDKN2A/B缺失，这对仅使用组织学标准来定义非典型神经纤维瘤（aNF）和评估周围神经鞘瘤（PNSTs）的恶性转化风险提出了挑战。
本文报道 4 例此类病例，均来自1型神经纤维瘤病（NF1）患者，这些患者入组并同意了美国国家癌症研究所（NCI）一项经机构审查委员会（IRB）批准的方案（NCT01109394），且在其临床治疗过程中接受了周围神经鞘瘤（PNST）切除术。切除肿瘤组织的组织病理学由美国国立卫生研究院（NIH）的资深病理学家进行复核。分子病理学检测采用DNA/RNA NGS panel检测。CDKN2A/2B的拷贝数通过算法进行计算。临床和影像学特征从患者的电子病历中收集（表1）。
▲表1 患者和肿瘤特征
病例1
患者女，14 岁，1 月龄时被诊断为1型神经纤维瘤病（NF1）。患者在 2 岁前无明显症状，2 岁时开始主诉腿痛。当时的MRI显示，其骨盆内有一个巨大的丛状神经纤维瘤（pNF），起源于腰椎（L4-L5），并延伸至左侧臀部区域、腿部及足部。患者完成了一项聚乙二醇干扰素α-2b II期研究（NCT00396019）的 9 个月治疗，但最终因肿瘤进展而退出。4 岁时，患者入组MEK抑制剂司美替尼的I期试验（NCT01362803）。在接受司美替尼治疗期间，其最佳总体缓解为丛状神经纤维瘤体积缩小 -44.2%。然而，在司美替尼治疗期间，较大的丛状神经纤维瘤内出现了 3 个明显的结节状病变（DNL）并持续生长，其中最大的一个在切除时体积为24 mL（图2A和B）。该明显的结节状病变首次发现于患者 9 岁时，即接受司美替尼治疗约 5 年后。弥散加权成像（DWI）显示最小表观扩散系数（ADC）为2.177，大于 1.0×10⁻³ mm²/s，因此其本身并不提示弥散受限。但由于肿瘤持续快速生长（平均年化增长率为 147%），对该肿瘤行包膜边缘切除术（图1E）。尽管肿瘤组织病理学显示为神经纤维瘤，无核异型性或其他可疑特征，但DNA测序显示CDKN2A和CDKN2B均可能存在纯合性缺失（表2）。患者目前仍继续接受司美替尼治疗，切除术后两年，该肿瘤无复发。
▲图1 2017年Miettinen共识中定义的NF1各种组织病理学类型周围神经鞘瘤的示例以及每个临床病例的代表性HE切片
▲表2 肿瘤基因和组织病理学结果
病例2
患者男，19 岁，3 岁时被诊断为1型神经纤维瘤病（NF1）。8 岁时，影像学检查显示右侧骨盆/下腹部象限存在丛状神经纤维瘤（pNF），并延伸至右侧腹股沟/腰骶部区域。该丛状神经纤维瘤生长缓慢，同时在较大的丛状神经纤维瘤内，右侧腰椎旁区域出现一个明显的结节状病变（DNL）并持续生长（图2C和D）。患者 10 岁时行氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET），显示该明显的结节状病变（DNL）的最大标准摄取值（SUV）为 5.99。13 岁时，患者入组MEK抑制剂司美替尼的II期试验（NCT01362803）。在治疗约 2 年时，其总体丛状神经纤维瘤达到确认的部分缓解，最佳缓解率为 -28.2%。然而，开始司美替尼治疗时体积为53.4 mL的明显结节状病变（DNL），在约 3.5 年内增长至 115 mL（增幅 103%），平均年化增长率为 31%。系列扩散加权磁共振成像（DWI）显示，间隔约 16 个月的两次扫描中最小表观扩散系数（ADC）分别为 1.307 和 1.626，均未提示明显的弥散受限。因肿瘤持续生长，患者在 16 岁时接受了手术切除（图1F）。病变组织病理学显示为神经内神经纤维瘤，伴局灶性良性核异型性。DNA测序显示CDKN2A存在致病性突变（CDKN2A，NM_058195.4，c.193G>A，p.Gly65Ser），可能导致功能性等位基因缺失（表2）。患者术后恢复司美替尼治疗，在四年随访期间未出现明显结节状病变（DNL）复发。
病例3
患者男，15 岁，6 月龄时被诊断为1型神经纤维瘤病（NF1）。2.5 岁时，MRI证实其左下肢/髋部存在巨大的丛状神经纤维瘤（pNF）。3-6 岁期间，他先后参与西罗莫司（NCT00634270）和聚乙二醇干扰素α-2b（NCT00396019）的临床试验治疗，但均因肿瘤进展而停用。8 岁时，患者入组司美替尼II期试验（NCT01362803），治疗约 4.5 年后，最佳缓解率为 -39.4%。12 岁时，因反复不愈合的股骨骨折，患者接受了左下肢截肢术。截肢后，尽管其剩余的总体丛状神经纤维瘤对司美替尼仍有持续应答，但左侧盆腔大肿瘤内的一个明显结节状病变（DNL）出现加速生长，年增长率达 79%（图2E和F）。这促使在 15 岁时对该明显结节状病变（DNL）进行手术切除。该病变的病理学检查显示为丛状神经纤维瘤（pNF），仅伴良性核异型性（图1G），但分子测序显示CDKN2A和CDKN2B均可能存在杂合性缺失。术后，患者恢复司美替尼治疗，在两年随访期间未出现明显结节状病变（DNL）复发。
病例4
患者男，15 岁，新生儿期被诊断为1型神经纤维瘤病（NF1）。其病程特点为无症状性视神经通路胶质瘤，以及左侧臂丛、左侧胸部/半胸和脊柱区域的广泛丛状神经纤维瘤（pNF）。患者接受过 4 次减瘤手术，但从未接受过1型神经纤维瘤病相关药物治疗。12 岁时，患者发现右前臂远端出现一个无痛性小结节。约 10 个月后，该结节明显增大并出现疼痛，患者描述活动或劳累后疼痛评分最高达 7/10 分。13 岁时，影像学检查显示右尺骨旁有一个 28 mL的明显结节状病变（DNL）（图2G）。患者接受了该肿瘤的手术切除，组织病理学显示轻度核异型性，正式诊断为伴良性核异型性的神经内神经纤维瘤（图1H）。病变的分子病理学检查显示CDKN2A和CDKN2B均可能存在纯合性缺失。患者目前处于切除术后约 2 年，继续未接受任何药物治疗，且未出现明显结节状病变（DNL）复发的临床证据。
讨 论
确定哪些1型神经纤维瘤病（NF1）相关的周围神经鞘瘤（PNST）具有更高的恶性转化风险至关重要，因为对这些肿瘤行保留神经干的包膜边缘切除术即可防止复发，并可能阻止恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的发生。这与已确诊的高级别恶性周围神经鞘瘤不同，后者需要通过广泛阴性切缘手术切除才可能实现治愈。目前，恶性转化风险的评估主要基于组织病理学标准，其中具有不确定生物学潜能的非典型神经纤维瘤性肿瘤（ANNUBP）被认为风险最高。
然而，本病例系列表明，仅依靠组织病理学可能不足以确定周围神经鞘瘤转化为恶性周围神经鞘瘤的潜能。在本文呈现的 4 个病例中，所有病例均存在明显结节状病变（DNL），因快速生长或疼痛而具有临床意义，部分病例还具有提示恶性转化风险的影像学特征，如氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）的最大标准摄取值（SUVmax）升高和扩散加权磁共振成像（DWI）的表观扩散系数（ADC）降低。尽管完整切除使得这些异质性肿瘤能够得到全面表征，但4个病例的组织病理学均为目前定义的良性表现，仅4个病例中的3个存在散在良性核异型性这一非典型特征。根据当前定义，所有病例均无细胞增多、有丝分裂率增加或神经纤维瘤结构消失等可诊断为具有不确定生物学潜能的非典型神经纤维瘤性肿瘤的特征。相反，分子病理学显示 4 个病例均存在CDKN2A/B缺失（1 例仅CDKN2A缺失，1 例仅CDKN2B缺失，2 例CDKN2A和CDKN2B均缺失）（表2），这被认为是丛状神经纤维瘤（pNF）向恶性周围神经鞘瘤转化的关键步骤。令人欣慰的是，所有肿瘤切除后均未复发，证实了先前报道的结论，即明显结节状病变可通过包膜边缘切除术切除，且复发风险较低。
在本文病例中，临床特征（符合癌前肿瘤表现）与组织学发现（缺乏显著异型性）之间的差异表明，仅依靠组织学可能不足以定义周围神经鞘瘤的恶性潜能。一种假设是，即使在临床行为明显改变的情况下，CDKN2A/B缺失也可能先于非典型组织学改变的发生。因此，在存在临床疑虑时，CDKN2A/B缺失分析可补充组织学分析，以明确周围神经鞘瘤的恶性潜能并指导临床管理。2023 年，Mitchell等人描述了NF1患者中一组表现良性的神经纤维瘤（最初被诊断为丛状神经纤维瘤或异型性神经纤维瘤），其基因表达模式更接近恶性周围神经鞘瘤。这一发现，结合具有不确定生物学潜能的非典型神经纤维瘤性肿瘤小鼠模型的类似数据（尽管Nf1和Cdkn2a基因均缺失，但 ≥50% 的肿瘤仍保持良性丛状样外观），进一步支持将分子信息纳入个体神经纤维瘤标准表征的观点。
本系列研究的一个局限性是，这些周围神经鞘瘤已被切除，因此无法确定它们是否会转化为恶性周围神经鞘瘤。然而，迄今为止，周围神经鞘瘤生长速率增加、弥散受限、疼痛加剧以及FDG-PET的SUVmax升高等临床特征均提示潜在的恶性转化风险，因此，即使组织病理学表现为良性，这些特征的存在也应引起对恶性转化的关注。另一个需要考虑的重要局限性是，无论采用何种基因panel技术，标准panel可能难以检测到某些CDKN2A/B的失活或易位，因此可能存在未被发现的其他CDKN2A/B改变。
如果定义非典型神经纤维瘤（aNF）的目的是识别具有更高恶性转化风险的肿瘤，那么可能需要结合临床、影像学、病理学和遗传学改变以及长期患者随访来确立这一定义。重要的是，基于我们的病例，仅依靠组织病理学可能不足以排除恶性转化风险的增加。对于具有临床意义的肿瘤，应考虑额外评估CDKN2A/B缺失，以进行更全面的风险评估。随着非典型神经纤维瘤介入性临床试验的开展和推进，如何确定入组标准以及具有CDKN2A/B缺失但组织学表现良性的肿瘤是否应被纳入的问题也随之产生。需要开展前瞻性研究，纳入更多具有全面影像学、组织病理学和遗传学特征以及长期随访数据的周围神经鞘瘤病例，以更好地确定哪些周围神经鞘瘤存在恶性转化风险。
参考文献：
Challenges in determining the malignant potential of atypical neurofibromas (aNF) using histopathologic features and the potential need for CDKN2A/2B testing: a case report.https://www.oaepublish.com/articles/jtgg.2024.02配资炒股股票
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